face

Многоклеточный организм своими руками

Попробую описать давно возникшую у меня идею для компьютерной игры, хотя идея очень сырая, и только множество циклов прототипирования могут ответить на вопрос о том, можно ли сделать это играбельным.

Игра моделирует развитие многоклеточного организма из единственной оплодотворённой яйцеклетки (зиготы). У современной науки больше вопросов, чем ответов о том, как одна и та же генетическая информация, переносимая во все клетки организма, определяет развитие из одной клетки полноценного организма со сложной структурой, состоящего из более чем 200 разновидностей специализированных клеток. Кое-какие основы, однако, известны.

Клетки, выполняющие конкретные функции в организме, называются специализированными. Это, например, миоциты (клетки мускулатуры), нейроны (нервные клетки), эритроциты (красные кровяные тельца) и многие другие разновидности. В противоположность им, так называемые стволовые клетки не выполняют никакой конкретной функции, зато могут делиться. Зигота — самая универсальная (тотипотентная) стволовая клетка, которая даёт начало всем клеткам организма. Несколько первых поколений клеток после деления зиготы тотипотентны, но уже через несколько дней после оплодотворения в некоторых клетках происходят изменения по сравнению с другими — дифференцировка. После первого этапа дифференцировки клетки по-прежнему стволовые, уже не тотипотентные, а мультипотентные — из них разовьются не все возможные клетки организма, а только часть видов. Одновременно с увеличением числа клеток в эмбрионе продолжается их дифференцировка. После ряда таких шагов стволовая клетка наконец даёт начало специализированной клетке определённого типа. Обратный процесс — переход от специализированной клетки к стволовой — в большинстве организмов невозможен. Во взрослых организмах всегда присутствует определённый запас стволовых клеток разной степени дифференцировки, которые периодически делятся для поддержания собственной численности, а также специализируются на смену отработавшим своё или утраченным клеткам тканей, например, при регенерации.

Но как стволовая клетка «знает», во что ей превращаться дальше? Почему у нас нет сердечных клеток в мозгу, а нервных — в печени? Как клетки, образующие ткани, держатся вместе, и почему органы получаются определённых размеров и формы? Для регуляции потенциала развития, заложенного в стволовой клетке, она «следит» за ситуацией в окрестностях при помощи белков-рецепторов, а также сигнализирует о своём присутствии выделением тех или иных сигнальных веществ — лигандов. Каждый рецептор активируется определённым типом лиганда и запускает либо тормозит определённые процессы внутри клетки, например, активизирует или подавляет производство того или иного белка. В итоге близкое или дальнее соседство с клетками определённых типов или отсутствие такого соседства определяет судьбу стволовой клетки: пассивность, деление без дифференцировки, дифференцировка в те или иные виды стволовых клеток, окончательная специализация или даже самоликвидация (апоптоз). Некоторые типы клеток стремятся к соседству с другими клетками того же самого или родственного типа, а специальные связывающие белки (молекулы клеточной адгезии) позволяют таким клеткам «держаться» за соседей, образуя таким образом ткани.

Вот чрезвычайно упрощённое, неточное описание механизма развития многоклеточного организма, но для наших целей сойдёт, тем более что нам его для игры упрощать ещё сильнее.

Итак, задача игрока — запрограммировать развитие многоклеточного организма с заданными свойствами в генетическом коде единственной клетки — зиготы. Игра и вправду напоминает программирование, но это программирование не строками текста, а картинками и стрелочками.

В арсенале игрока несколько видов специализированных клеток с картинками и описаниями функций. Картинки эти мне видятся плоскими, похожими на иллюстрации в учебнике биологии, где разные типы клеток окрашены в разные цвета. Для специализации стволовой клетки в каждый из этих типов нужно запустить синтез определённого вещества — фактора роста. Игрок может создавать сколько угодно других белков — рецепторов, молекул клеточной адгезии, ферментов, факторов транскрипции. Этим белкам даются забавные названия вроде «трампампаза». Заставляя эти белки запускать синтез друг друга, можно фактически программировать поведение клетки, например для мембранного рецептора: «если поблизости нет труляля-лигандов, запустить синтез фактора бульбуль».

Составив набор белков, закодированных в наследственной информации зиготы, игрок нажимает на кнопку запуска и наблюдает за развитием организма. Молекулы белков, синтезируемые в клетках, тоже видно при увеличении. Можно нажимать на паузу, проматывать вперёд и возвращаться назад. Для простоты всё происходит в двумерном пространстве. Меняя набор белков и перезапуская моделирование, игрок старается получить организм с нужными свойствами.

На каждом уровне к организму выдвигаются определённые требования. Например, на первом уровне нужно построить некоторое подобие вольвокса — кольцо определённого размера из клеток со жгутиками. Для этого в распоряжении игрока один вид специализированных клеток. Игроку придётся применять молекулы клеточной адгезии для удержания клеток в кольце и рецепторы для контроля за его размером.

На последующих уровнях сложность требований возрастает — например, построить кишечнополостное с двумя слоями клеток, создать существо, перемещающееся из темноты к свету, или предусмотреть способность к регенерации при мелких повреждениях тела. Возрастает число специализированных клеток. При этом, поскольку формирование сколько-нибудь сложной структуры тела требует непомерной сложности межклеточной сигнализации, для упрощения задачи игроку каждый раз даются белки, запускающие всё более сложные цепочки процессов, как, например, на высоких уровнях «фактор формирования сердца». Есть и режим свободного творчества, где в распоряжении игрока все существующие в игре факторы роста и виды специализированных клеток. В этом режиме можно дать волю своей фантазии, построив организм, к которому не предъявлено заранее никаких требований. В электронном сообществе игроки могут обмениваться генетическими кодами получившихся в этом режиме интересных организмов.

Я не уверен, что такую игру возможно реализовать. Если её можно реализовать, я не уверен, что в неё возможно будет играть. Наконец, даже если в неё можно будет играть, я не уверен, что это будет кому-то интересно. В этом смысле идея ещё более сырая и сомнительная, чем моя предыдущая идея для компьютерной игры «Полный назад!» — поскольку здесь в развлекательных целях моделируется процесс чрезвычайной сложности и далеко не до конца понятный науке. Впрочем, есть ведь вполне годная игра о формировании звёзд, почему бы не быть игре и на тему морфогенеза?

In English: Do-it-yourself Multicellular Organism
Вот ЭТО было бы отличным дополнением к первому уровню Spore, там, где а-ля докембрийский период. Но ты прав, сделать геймплей _интересным_ - это крайне сложная задача.

Немного оффтоп: последние пару месяцев в свободное время писал игрушку для программистов (RTS, где микроменеджмент заменяется юзерскими алгоритмами. Так вот, бОльшая часть обсуждений и времени ушло как раз на гейм-дизайн, баланс, выработку критериев принятия решений по гейм-плею. Сложность задач там _выше_ (реально), чем в программировании задуманного.
И как там было, программирование картинками и стрелочками или хардкорное?
Раз уж ты об этом написал, выражу тут кое-какие свои сомнения, а то сам пост и так получился чересчур длинным.

Возможно, самая большая проблема здесь всё-таки в том, что мы не очень-то знаем, как устроен морфогенез в живой природе. Причём сложность формы даже сравнительно примитивных организмов и точность её воспроизведения указывают на то, что информация, кодирующая эту форму, слишком сложна, чтобы непосредственно охватить её человеческим разумом.

Возьмём, например, сердце. Известно, что в какой-то момент определённая группа клеток мезодерма на основании сочетания факторов (не слишком далеко и не слишком близко от других ориентиров) «решает» дать начало формированию сердца и начинает вырабатывать фактор роста, который сигнализирует другим клеткам поблизости, что надо превращаться в сердечные клетки. Этот же фактор говорит предотвращает случайное формирование ещё одного независимого сердца другой группой клеток. (Предположительно это всё же происходит в редких случаях, когда формирование сердца начинается в двух местах независимо, и тогда зародыш оказывается нежизнеспособным.) Фактор формирования сердца продвигает стволовые клетки дальше по дереву возможностей: из весьма универсальных клеток мезодерма они становятся клетками сердца.

Дальше аналогичные процессы происходят на более мелких уровнях детализации, что означает, что есть свои факторы роста для желудочков, клапанов, для каждой складки и связки. Всё это должно быть на нужных местах, в нужном количестве и с нужными размерами, отсюда ещё большее количество регулирующих факторов. Более того, даже в участке структурно однородной ткани нужна дифференцировка от края к краю участка для плавного изменения формы и размера клеток, задающего его форму и размеры. Это означает, что возможности для дифференцировки стволовой клетки представляют собой не классическое дерево с дискретными альтернативами на каждом шаге, а древоподобную структуру, где продвижение от корня к ветвям определяется совокупностью дикретных и непрерывных параметров, зачастую многомерных (скажем, клетка может стать клеткой митрального клапана, расположенной на 70% пути от края, что задаёт её специфические форму и размеры, составляющие вместе с соседними клетками этой же ткани плавную последовательность).

Отдельная загадка — как формируются асимметричные черты у симметричных организмов. Почему печень всегда справа, за исключением редких аномалий? В какой момент у эмбриона появляется первый асимметричный признак, и почему он всегда направлен в одну и ту же сторону? Как этот первый признак задан химическим составом цитоплазмы, который изначально тоже симметрично распределён по клеткам эмбриона? Напрашивается какая-то связь с асимметричными молекулами белков, но совершенно непонятно, как эта асимметрия переносится на клеточный и тем более тканевый уровень.

Глядя на всё это, трудно представить себе, каким может быть потолок сложности для организма, который можно сформировать за один или несколько вечеров игры, даже со всевозможными упрощениями.

Edited at 2011-03-28 11:58 am (UTC)
Боюсь, что удел этой игры, если её возможно создать, именно такой, смотри комментарий выше о сложности формирования организмов.
Музыкой навеяло историческую баечку в которой Эйнштейн, увидев вращающую стрелку компаса, предположил существование невидимых человеку сил, воздействующих на стрелку.

Также и с клеткой – думается что информацию для развития организма в целом и индивидуальных отличий (таких как несимметричность) в частности настоящая зигота берёт из некого нерегистрируемого источника. Это предположение сильно усложняет и без того нелегкую логику создания жизни.

Если думать в этом направлении можно добраться и до бога. Кажется в бога может не верить только ленивый, не затруднивший себя размышлениями, насколько сложно и гармонично устроена жизнь. Теория Дарвина sucks, не представляю, чтобы из примитива развилось столько устойчивых разнообразных форм жизни.

Если вернуться к игре: напоминает создание языка программирования, где пользователь определяет его объекты от лексем, синтаксиса до готовых библиотек/фреймворков и в будущем – конкретного приложения, умеющего решать заданные задачи.
"Кажется в бога может не верить только ленивый, не затруднивший себя размышлениями"
"не представляю, чтобы из примитива развилось столько устойчивых разнообразных форм жизни"

А вы не рассматриваете возможность, что другие люди сумели представить то, что вы не смогли представить? Размышления этому очень способствуют.

Кстати, если у организмов совпадают геномы, то и внешне организмы очень похожи. Вне зависимости от "неких нерегистрируемых источников".
Уже разобрался, чем определяется хиральность в эмбрионе (как он различает «право» и «лево»). Нынешняя наиболее убедительная теория такова: на ранней стадии развития эмбриона специализированные клетки с ресничками, вращающимися по часовой стрелке, обеспечивают асимметричное распределение фактора PITX2, который в сочетании с факторами, идентифицирующими поперечную сегментацию тела, задаёт асимметричное распределение органов.

Правостороннее вращение этих специализированных ресничек задаётся асимметричным моторным белком (динеином). Мутации в генетическом коде этого белка приводят к тому, что реснички не вращаются, и фактор PITX2 распределяется случайным образом. В 50% случаев при этом возникает инверсия (зеркальное расположение органов тела по сравнению с нормальной анатомией). У больных с такой мутацией также наблюдаются хронические симптомы первичной дискинезии ресничек, проистекающие от нарушения функции клеток с ресничками в различных частях тела, например, бронхоэктазы из-за сниженной способности бронхов к выведению мокроты.

В моём варианте всё же не от лексем начинается определение. В игре не надо проектировать структуру самих белков и кодировать их генами.
У современной науки больше вопросов, чем ответов о том, как одна и та же генетическая информация, переносимая во все клетки организма, определяет развитие из одной клетки полноценного организма со сложной структурой, состоящего из более чем 200 разновидностей специализированных клеток.

Да, вопрос морфостаза на сегодняшний день - один из наиболее трудных. Интересное интервью с научным сотрудником лаборатории (Германия), специализирующейся на эмбриологии высших позвоночных можно почитать здесь: http://nature-wonder.livejournal.com/196199.html
МОРФОГЕНЕЗ - наука Богов.
Давно носил в себе эту идею, внося коррективы. Когда узнал ближе само
существо идеи - оставил надежды. Консультацию по этому вопросу можно
получить у Айвина. Если будешь готов - на тебя сам выйдет. Его заставка:
латинская буква "i"/вместо точки будет малый круг в круге/. По этому посту
дважды написал огромный коммент. Система их уничтожила. Удачи в свершениях:)